医药行业研究p1东方财智兴盛之源www.dxzq.net.cn2022年5月31日医药行业2022年中期策略：适应新常态化东兴医药团队：分析师胡博新电话15921571366执业证书编号：S1480519050003林志臻电话17801015238执业证书编号：S1480121070074合成生物学：绿色造物，智创未来分析师胡博新执业证书编号：S1480519050003研究助理林志臻执业证书编号：S1480121070074东兴医药团队2022年9月27日医药行业研究p2东方财智兴盛之源投资要点1.加速绿色生物制造，开启新造物时代。合成生物学是一门新兴的综合学科，采用自下而上的策略,重编改造天然的或设计合成新的生物体系。作为绿色制造的核心技术，合成生物学加速化学制造向生物制造的变革，是实现医药、化工、食品、轻工等多产业升级的核心技术，其应用被欧美等发达国家作为颠覆性技术给与政策支持。2.系统工程，工具整合运用。合成生物学是一门整合酶工程、基因合成、基因测序、基因编辑等多种生物技术工具的系统工程，其运作过程包括前期阶段的底盘细胞筛选、催化酶构型设计、代谢路径构建优化，中期的细胞工厂的优化，通过“设计−构建−检测−学习”(DBTL)的循环获得最佳菌种和发酵工艺，最后进入工业化应用生产阶段。作为一门know-how的应用，经验和专利的累积构成了企业的核心竞争力，而达到工业化应用的细胞工厂甚至需要上十年时间的持续积累，先发企业在技术持续迭代中巩固在相应目标产物或者代谢路径中的优势。3.合成生物学的产业化已经到来。合成生物学从技术探索走向生产应用，从公斤级向吨级规划化生产突破，产品领域从基础化工产品到中高分子量的胶原蛋白等，规模化量产与经济效益均已实现。工业化应用实现了从无到有，从稀到多，从贵到廉的突破，由此催生新市场，如保健食品，医美等新应用，另一方面凭借低成本，高质量，绿色环保等优势，替代传统高耗能、高污染工艺，革新原有的产业格局。根据CBInsights分析数据显示，到2024年，全球合成生物学市场规模将达189亿美元。4.投资建议和推荐标的：合成生物学应用领域多样，投资逻辑因下游而易，建议结合下游目标产品的属性进行判断：①选择大市场，高壁垒，高毛利品种，如重组胶原蛋白等面向消费市场的品种。合成生物学实现了市场从无到有，从贵到廉的突破，供给创造市场，合成生物学产品可以凭借功能和效果取得差异化优势，部分原料生产企业逐渐向价值量更高的下游延伸，华东医药和华熙生物将受益；②选择大市场，格局已进入生物合成替代化学合成的品种，此类品种虽然要取得成本或者供应量上的优势，但是一旦到达替代的临界点，产业格局会迅速变化，同时先发企业在产物下游或相同代谢路径的具有积累的先发优势，产品线可持续丰富，而且构成进入壁垒，推荐关注金城医药，华恒生物、凯赛生物等将受益。③合成生物学的成果转化也需要经过发酵和下游工艺，对于已有产能基础的企业，转型改造的成本相对较低，而且具有后端生产放大的经验，科伦药业，星湖科技，新诺威等将受益。风险提示：合成生物学技术迭代；专利纠纷风险；新产品市场拓展风险。医药行业研究p3东方财智兴盛之源目录1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化3.多领域应用，产业格局正逐步变化4.投资新热点，关注突破超越时点5.风险提示医药行业研究p4东方财智兴盛之源合成生物学：自上而下，人造生命资料来源：转化子，东兴证券研究所合成生物学是对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，甚至创建赋予非自然功能的“人造生命”。基因基因组细胞工厂图1：基因、基因组和细胞工厂图示医药行业研究p5东方财智兴盛之源合成生物学：生命科学在工程学上的发展合成生物学从脱氧核苷酸出发，经DNA小片段到DNA大片段乃至到整个基因组，从单一零散的元器件到功能模块再到整个生命系统网络，“自下而上”地逐级构筑生命活动，实现从非生命物质到生命体系的跨越。图2：合成生物学对生命科学的发展资料来源：BCC，东兴证券研究所医药行业研究p6东方财智兴盛之源合成生物学：生命科学的第三次革命从以DNA双螺旋结构的发现和“遗传中心法则”的提出为代表的生物学第一次革命，到以测序技术的发明和“人类基因组”计划的诞生为标志的生物学第二次革命。合成生物学实现了生命科学由理解生命到创造生命的革新，而生命科学从读取自然生命信息发展到写出人工生命信息的时代。资料来源：《化学品绿色制造核心技术——合成生物学》（著作权属于肖文海、王颖、元英进），东兴证券研究所图3：合成生物学对生命科学发展的影响医药行业研究p7东方财智兴盛之源合成生物学：以合成生命实现绿色制造合成生物学是绿色制造的核心，通过底盘细胞的构建，实现上游原料来源的绿色多样，可循环，可再生，实现整个生产过程的低耗能，低污染，实现最终产物满足质量需求，低成本量产。图4合成生物学中的绿色制造过程资料来源：《化学品绿色制造核心技术——合成生物学》（著作权属于肖文海、王颖、元英进），东兴证券研究所医药行业研究p8东方财智兴盛之源合成生物学：替代传统化学合成随着合成生物学走向应用，更多化合物实现规模化生产，更经济，更环保的绿色生物制造正替代传统化学合成。表1：合成生物学和传统化学合成优势比较资料来源：synbio深波，东兴证券研究所合成生物学化工合成发展阶段未大规模普及，在特定领域的生产中得到应用。进入成熟阶段，主要是对现有工艺的优化。核心技术基因测序与合成，菌种培育和筛选，产品分离纯化。催化，偶联等。原材料萄糖等生物质原料，化石原料。化石原料为主。碳排放碳排放较化工合成降低30-50%。高反应条件较温和。涉及高温高压等特殊条件。成本部分产品成本低于化工合成。目前产品成本相对固定，未来下降空间不大。医药行业研究p9东方财智兴盛之源合成生物学：革新传统的发酵工程合成生物学并非传统的生物发酵，其菌种来自在上而下的工程化设计优化的细胞工厂，而非不可控制的非理性诱变。合成生物学也并非独立于发酵，其最终目标产物也需要经过发酵和分离才实现产业化，可以说合成生物学是发酵工程整合现代生物技术发展而来。图5：合成生物学对发酵产业的技术更新资料来源：《微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制》（著作权属于袁姚梦，邢新会，张翀），东兴证券研究所医药行业研究p10东方财智兴盛之源合成生物学：多工具和多技术整合合成生物学以构建细胞工厂为目标，是系统工程的集合，其操控基因涉及代谢路径上的多个基因，也集合使用了基因测序，基因合成，基因编辑等多项技术。资料来源：BCC，东兴证券研究所（注：NGS：Next-generationsequencing.；PCR：Polymerasechainreaction.）表2：合成生物学与基因工程比较CharacteristicGeneticEngineeringSyntheticBiologyNumberofnucleotidesorgenesinvolvedNaturallyoccurringNaturallyoccurring，modifiednaturallyoccurringorartificialDiversityofresultingproteinproductsLowHighProductionofendproductsMolecularcloningMetabolicpathwayengineeringEndproductsProteins，simplechemicalssuchasethanolProteins，small-moleculedrugs，specialtychemicalsandfuelsTechnologylifecycleMatureMaturingKeytoolsusedCloning，PCR，NGSNGS，next-generationDNAsynthesis，advancedgene-editingtechnologies，next-generationcloningandgeneassembly，optimizedhostsandspecialtymediaforbiofactoriesandadvancedsoftware医药行业研究p11东方财智兴盛之源合成生物学：继承代谢工程学，快速更新迭代合成生物学的产物范围突破了局限于原有自然菌种，可以根据市场需求筛选基因、合成基因获得目标化学物，实现了从无到有的突破；菌种选育时间，产物收率提升都可以快速迭代提高，高效的筛选使产物从少到多，成本价格快速下降。资料来源：《微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制》（著作权属于袁姚梦，邢新会，张翀），东兴证券研究所图6微生物细胞工厂设计和构建策略效率以及性能对比医药行业研究p12东方财智兴盛之源合成生物学：政策支持，引领产业变革2021年1月19日，美国工程生物学研究联盟（EBRC）发布了《工程生物学与材料科学：跨学科创新研究路线图》，该路线图梳理了合成生物学和材料科学领域的研究基础和技术进步，通过预测未来20年的技术突破能力和重大研究进展。2022年，发现和设计酶以识别和聚合常规化学单体，如丙烯酰胺等；开发代谢途径以产生适合于开环聚合的手性环状单体；通过活细胞催化的生物反应来示范聚合物支架的侧链修饰。2025年，通过设计用于原位聚合反应的代谢途径，实现乙烯基单体的生产；扩展可通过进化酶聚合的化学单体库；设计复杂的正交翻译系统，包括工程化的正交核糖体，用于将新的（非氨基酸）化学物质定向结合到聚合物中。2030年，利用酶系统实现复杂聚合物生产，如共聚合物、序列可控聚合物、拉丝聚合物等。资料来源：EBRC，东兴证券研究所表3：美国生物学材料和能源规划医药行业研究p13东方财智兴盛之源合成生物学：政策支持，引领产业变革国内十三五和十四五生物技术规划也将合成生物学列入重点发展领域资料来源：国家发改委，丁香园、东兴证券研究所表4：国内对合成生物学产业相关指导文件政策名称时间国家部门主要内容《“十四五”生物经济发展规划》2022年5月发改委我国首部生物经济五年规划，提出要有序发展全基因组选择、系统生物学、合成生物学、人工智能等生物育种技术，发展合成生物学技术《关于扩大战略性新兴产业投资培育壮大新增长点增长极的指导意见》2020年9月发改委加大生物安全与应急领域投资，加强国家生物制品检验检定创新平台建设，支持遗传细胞与遗传育种技术研发中心，合成生物技术创新中心、生物药技术创新中心建设《关于加强国家重点实验室建设发展的若干意见》2018年6月2018年6月科技部、财政部对在国际上领跑的实验室加大稳定支持力度，在干细胞、合成生物学等前沿方向布局建设《“十三五”生物技术创新专项规划》2018年5月科技部在提升生物技术原创性水平、打造生物技术创新平台、强化生物技术产业化三大方面提出了具体目标，并提出要突破的前沿关键技术，包括新一代生物检测技术合成生物技术、纳米生物技术等医药行业研究p14东方财智兴盛之源目录1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化3.多领域应用，产业格局正逐步变化4.投资新热点，关注突破超越时点5.风险提示医药行业研究p15东方财智兴盛之源合成生物学：技术融合，平台组合作为一个整合系统，合成生物学集合多项生物的技术的应用，并在工程化思维下，将基因等组件化，引入计算机系统进行模拟组合，因此我们从基础原理，工具技术，应用策略和应用落地等多维度进行分析探讨。基础层工具层平台层应用层①DNA合成②基因测序③基因编辑④底盘细胞①酶催化②代谢路径③生物信息库①元件库②循环策略①菌种③发酵工艺②工业酶资料来源：丁香通，东兴证券研究所图7：合成生物学关键点医药行业研究p16东方财智兴盛之源酶催化：基础学科支撑，优势立足点酶是机体内催化各种代谢反应最主要的催化剂，与化学催化不同,酶催化在接近中性的常温常压条件下就可以反应,催化效率高，同时还具有高度的专一性。酶催化的优势也是奠定绿色制造相对于化学合成更具竞争力的基本立足点之一，构建优秀的酶催化反应，在能耗、收率、手性催化、成本等方面取得领先。资料来源：《酶催化过程的全程模拟》（著作权属于赵媛，曹泽星），东兴证券研究所图8酶催化过程模拟医药行业研究p17东方财智兴盛之源酶工程：关键酶的构建决定整体工程成败新酶的发掘、对酶的结构与功能的认知及酶的改造是合成生物学、生物制造技术的重要科学与技术基础。对于合成一些非天然的目标产物，关键催化酶的构建就成了构建细胞工厂中最为关键的一步，直接决定了整个系统工程的成败。资料来源：SyntheticBiologyPerspectivesofMicrobialEnzymesandTheirInnovativeApplications（著作权属于PratyooshShukla），东兴证券研究所图9：酶的设计构建处于合成生物学的核心位置资料来源：ClassicalmetabolicengineeringExploitingsyntheticmetabolismofthefuture（著作权属于TobiasJ.Erb），东兴证券研究所图10：催化酶的设计对生物合成路径的意义医药行业研究p18东方财智兴盛之源酶工程：设计改造酶的结构，信息化手段加速酶和蛋白质的三维结构在很大程度上决定了其生物学功能。通过新酶的结构改造期待获得所需求的催化效果，包括对特定反应底物的识别，对特定位置的催化特定反应，包括能在特定酸碱稳定环境下的持续发挥作用。通过生物信息技术，新酶的构建和筛选得以快速推进。同时改造的工业化酶一般有专利保护，拥有系列化的工业酶专利，是构成企业的重要竞争力。资料来源：Proteindesigninmetabolicengineeringandsyntheticbiology（著作权属于JurgenPleiss），东兴证券研究所图11：催化酶空间结构绝对其生物学特性图12：催化酶的设计和改造思路资料来源：合成生物学酶改造设计技术的研究进展（著作权属于王千），东兴证券研究所医药行业研究p19东方财智兴盛之源代谢路径：纷繁路径之中，寻找最优合成生物学自代谢工程发展而来，在生物体纷繁复杂的代谢路径中寻找合成目标化合物所需的步骤，并利用DNA合成、基因测序和编辑等多种综合工具进行路径优化。图13：代谢工程发展阶段及其相应的技术策略资料来源：《历久弥新：进化中的代谢工程》（著作权属于王勇），东兴证券研究所资料来源：《生物化学》（著作权属于张跃林，陶令霞），东兴证券研究所图14：代谢途径图解医药行业研究p20东方财智兴盛之源代谢路径：合理的路径设计，方得最终产物以合成生物学的经典代表，青蒿素的生物合成为例，以大肠杆菌为细胞工厂，利用甲羟戊酸途径合成前体，再加上紫穗槐二烯合酶和细胞色素P450单加氧酶催化合成。资料来源：Syntheticbiologyandthedevelopmentoftoolsformetabolicengineering（著作权属于JayD.Keasling），东兴证券研究所图15：青蒿素的生物合成医药行业研究p21东方财智兴盛之源代谢路径：路径越长，难度提高目标化合物越复杂，距离起始化合物相差越大，和底盘生物的基础代谢产物越远，意味构建的路径越长，操控的基因越多，技术的难度越高。图16：代谢路径从简单到复杂资料来源：《历久弥新：进化中的代谢工程》（著作权属于王勇），东兴证券研究所图17：代谢路径从单到繁涉及的催化酶越多资料来源：《Syntheticbiologystrategiesformicrobialbiosynthesisofplantnaturalproducts》（著作权属于AaronCravens），东兴证券研究所医药行业研究p22东方财智兴盛之源生物信息学：巨量信息处理，事半功倍合成生物学作为整合平台，涉及海量的基因序列信息、转录调控信息、酶/蛋白结构信息、代谢路径信息，构建数据库构建和计算机辅助工具成为提升效率的关键。资料来源：《SystemsBiology:TheNextFrontierforBioinformatics》（著作权属于VladimirA.Likic,MalcolmJ.McConville,TrevorLithgow,andAntonyBacic），东兴证券研究所图18：生物学信息学对合成生物学发展的技术支持医药行业研究p23东方财智兴盛之源生物信息学：贯穿全程，构建企业核心竞争力生物信息学工具贯穿合成生物学的全过程，目前在催化酶、代谢路径筛选和预测方面已有各类计算机辅助手段参与。酶的功能，代谢路径构建已有数据库的支持，但工业酶，底盘细胞涉及专利保护的问题，同时工具的应用有大量know-how的知识，需要企业自主够建自己的工业酶库和底盘细胞库，也是体现企业的核心竞争力之一。资料来源：BioinformaticsforthesyntheticbiologyofnaturalproductsintegratingacrosstheDesign–Build–Testcycle（著作权属于PabloCarbonell,AndrewCurrin,AdrianJ.Jervis,NicholasJ.W.Rattray,NeilSwainston,CunyuYan,ErikoTakanoandRainerBreitling），东兴证券研究所图19：生物信息学在合成生物学中的应用资料来源：BioinformaticsforthesyntheticbiologyofnaturalproductsintegratingacrosstheDesign–Build–Testcycle（著作权属于PabloCarbonell,AndrewCurrin,AdrianJ.Jervis,NicholasJ.W.Rattray,NeilSwainston,CunyuYan,ErikoTakanoandRainerBreitling），东兴证券研究所表5：生物学信息学应用于合成生物学中的工具EnzymesPathwaysRegulatorycomponentsChassisSelectionMiningRankingCharacterizationGenome-scalemetabolicmodelingantiSMASHFindPathRegistryofStandardisedBioModelsRetroPathBiologicalPartsMultiMetEvalGEM-PathMetabolicTinkerPredictionAnnotationSearchTuningOptimizationantiSMASHBNICERBSCalculatorOptKnockCanOERouteSearchEMILiOEnzymeFunctionInitiativPathPredSIMUPSymZimeRetroPathRobOKoDGEM-Path医药行业研究p24东方财智兴盛之源测序技术：技术迭代，更快速，更低成本数据来源：NHGRIGenomeSequencingProgram，东兴证券研究所表6：人类基因组测序成本不断降低，2001-2021（单位：美元）基因测序指通过测序设备分析生物样本的基因组信息。测序依然是基因工程的基本的工具，是认知基因和发掘功能基础。目前测序技术以二代测序为主，但技术仍在持续迭代，更低成本，更高效率测算有望出现。图20：测序技术不断迭代数据来源：转化子，东兴证券研究所医药行业研究p25东方财智兴盛之源DNA合成：从改造到合成受制于技术限制，传统基因工程技术所操控的基因其实也是来自自然界，只是实现了物种、个体之间的跨越，目标基因及其产物的适用性有明显的局限。长链DNA合成技术的突破，基因可更根据需求主动合成，合成生物学才具备创造非自然基因，获得新产物的可能。资料来源：BCC，东兴证券研究所图21：DNA合成路径医药行业研究p26东方财智兴盛之源DNA合成：多种方式并存，成本持续降低DNA合成包括柱合成法、芯片合成法和新一代的酶促合成技术，各合成方法优劣并存。表7：DNA合成方法比较资料来源：BCC，东兴证券研究所技术原理优势劣势相关企业柱合成法磷酸酰胺合成法错误率低大规模合成成本较高、合成中使用到有毒试剂。IDT、赛默飞、金斯瑞、生工、擎科芯片合成法喷墨法品质高、长链合成合成长度短，错误率高，单序列合成产量低、不利于组装拼接。Twist、Agilent、原合生物、迪赢生物光化学法品质一般、引物短Affymetrix电化学法品质高、长链合成金斯瑞、泓迅生物酶促合成技术微阵列法成本优势、试剂消耗小早期商业化阶段DNAScript、MolecularAssembly酵母内DNA合成法实现体内合成链接介导DNA合成法简单易用、DNA突变率较低医药行业研究p27东方财智兴盛之源DNA合成：成本下降推动自主构建的可行DNA合成基因是构建细胞工厂过程中一项重要的成本，尤其是涉及多个基因的导入，如果每次导入都是需要重新合成新的基因则成本就会大幅增加。在过去15年中，基因合成的成本下降了10倍，由此促进了合成生物学的蓬勃发展。表8：2006-2019年基因合成成本下降（单位：$/bp）资料来源：www.synthesis.cc;vendorwebsites，东兴证券研究所年份ssDNAdsDNA20060.25120190.040.09注：bp:Basepair;dsDNA:double-strandedDNA;ssDNA:single-strandedDNA医药行业研究p28东方财智兴盛之源基因编辑：对目标基因进行编辑或修饰基因组编辑技术，是指一种对目标基因进行编辑或修饰的基因工程技术，主要有以下3种技术：锌指蛋白核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）以及CRISPR/Cas系统。图22：基因编辑系统资料来源：转化子，东兴证券研究所医药行业研究p29东方财智兴盛之源基因编辑：实现动态调控和操控在合成生物学标准化以及模块化发展过程中，CRISPR系统发挥着重要作用：能够精准转录调控，被广泛应用于基因动态过程的调控以及底盘细胞的操纵；介导微生物基因编辑，对特定基因或者同时对合成通路里的多个基因进行编辑，达到改良菌种的目的；在活细胞中动态更改遗传信息，并利用基因组DNA强大承载力对信息进行存储。图23：CRISPR系统在合成生物学上的应用资料来源：《CRISPR基因编辑技术在微生物合成生物学领域的研究进展》（著作权属于李洋，申晓林，孙新晓，袁其朋，闫亚军，王佳），东兴证券研究所医药行业研究p30东方财智兴盛之源基因编辑：CRISPR/Cas9系统成为主要目前CRISPR/Cas9系统是目前最为快捷高效的基因组编辑工具。表9：主流基因编辑工具的比较资料来源：BCCResearch，东兴证券研究所ParameterMeganucleaseZFNTALENCRISPR/Cas9Off-targeteffectsYesLowLowYesEaseofdesignandengineeringLowLowtomoderateModeratetohighHighMultiplexingNoNoNoYesClinicalstatusLikelyrestrictedtoresearchapplicationsLeadinginclinicaltrialsLaginclinicEarlystage医药行业研究p31东方财智兴盛之源基因编辑：动态调控、持续改良；实时记录基因组编辑技术可以进行精准的转录调控，因此被广泛应用于基因动态过程的调控以及细胞命运的操纵。微生物一直是许多抗生素类药物和活性天然产物的重要合成来源，但是这些次级代谢产物在衍生品开发和规模化制备等方面都存在瓶颈，需要对特定的基因或者同时对合成通路里面的多个基因进行编辑，从而达到改良菌种的目的。基因组编辑技术的出现使得人们可以在活细胞中动态地更改遗传信息，并利用基因组DNA的强大承载力对信息进行存储。基因组编辑技术通过响应光、温度或金属离子等对分子记录器元件进行控制，可以实现对特定信号的活细胞记录。分子记录系统在研究细胞分化、免疫细胞的发育、疾病及环境监测等领域有着重要应用。图24：CRISPR系统介导的部分过程资料来源：《CRISPR基因编辑技术在微生物合成生物学领域的研究进展》著作权属于李洋，申晓林，孙新晓，袁其朋，闫亚军，王佳，东兴证券研究所医药行业研究p32东方财智兴盛之源底盘细胞：合成生物学的操控硬件平台底盘细胞是代谢反应发生的宿主细胞，是将合成的功能化元件、线路和途径等系统置入其中达到理性设计目的的重要合成生物学反应平台。底盘细胞是合成生物学的“硬件”基础，常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。表10：底盘细胞构建策略与实例资料来源：《合成生物学时代基于非模式细菌的工业底盘细胞研究现状与展望》（著作权属于著作权属于杨永富，耿碧男，宋皓月，胡蜜蜜，何桥宁，陈守文，白凤武，杨世辉），东兴证券研究所ChassiscellGenome(Mb)StrategyProportionminimizedE.coli4.6A-Redbasedhomologousrecombination38.9%B.subtilis4.2Homologousrecombination36.0%C.glutamicum3.3Homologousrecombination7.9%22.0%(unfinished)P.putida6.1Mini-Tn5targetedFLP-FRTrecombinationsystem4.7%S.avermitilis9.0HomologousrecombinationorCre-loxPrecombination18.5%S.cerevisiae12.1Denovosynthesis，Sc2.08.0%(unfinished)M.mycoides1.1Denovosynthesis，Syn3.050.8%医药行业研究p33东方财智兴盛之源底盘细胞：筛选构建理想化的细胞工厂理想细胞工厂的特点包括GRAS安全菌株、可高效利用多种底物尤其是廉价原料、生长周期短、目标产物产量高、副产物少、性能稳定、耐受极端环境条件、鲁棒性强等。目前并未有理想化底盘细胞模板，目标产物不同，代谢路径设计理念不同，选择的底盘细胞也不同，而且优化的底盘细胞存在专利问题，也是构成合成生物学重要的技术壁垒，其过程甚至需要十年的时间才获得较为理想的细胞工厂。生产企业也在研究中不断熟悉不同的底盘细胞，发展适合的自己体系。图25：理想细胞工厂特点及部分非模式细菌细胞工厂主要特性资料来源：《合成生物学时代基于非模式细菌的工业底盘细胞研究现状与展望》（著作权属于杨永富，耿碧男，宋皓月，胡蜜蜜，何桥宁，陈守文，白凤武，杨世辉），东兴证券研究所医药行业研究p34东方财智兴盛之源生物元件：复杂路径下工程标准化探索在合成生物学中，将复杂的生命系统里最基础、功能最简单的单元统称为生物元件。作为最基础的“零件”，生物元件是合成生物学发展的基材，通过进一步改造可以成为标准化生物元件。目前，常见的生物元件主要包括:调控元件、催化元件、结构元件、操控和感应元件等。图26：使用生物元件探索工程标准化路径资料来源：《合成生物学时代基于非模式细菌的工业底盘细胞研究现状与展望》（著作权属于杨永富，耿碧男，宋皓月，胡蜜蜜，何桥宁，陈守文，白凤武，杨世辉），东兴证券研究所医药行业研究p35东方财智兴盛之源生物元件：标准化为自由组合提供可能生物元件标准化，促使代谢路径的规划可以直接组合，也为代谢工程的计算机模拟提供可能,，目前复杂的天然化合物有使用生物元件的探索，但产量距离工业化生产仍有一定的距离。资料来源：《合成生物学及其研究进展》（著作权属于严伟，信丰学，董维亮，周杰，章文明，姜岷），东兴证券研究所图27：生物元件应用于代谢工程的流程医药行业研究p36东方财智兴盛之源DBTL：循环策略，持续迭代合成生物学通过“设计−构建−检测−学习”(DBTL)的循环过程来创造新功能生命体，通过持续优化达到期望的菌种和工艺。循环的过程可以是实践的操作一遍，也可以借助计算机模拟循环，企业和科研机构在循环优化工程中持续深化对酶催化，代谢路径和底盘细胞的认知，因此循环优化过程也是构建研发实力的过程。经验的累积，研发效率分化，构成企业之间的技术代差。资料来源：Theseconddecadeofsyntheticbiology-2010–2020（著作权属于FankangMeng，TomEllis），东兴证券研究所图28：DBTL循环策略医药行业研究p37东方财智兴盛之源菌种：合成生物学的成果转化载体经过多轮的DBTL循环优化之后，最终获得的理想的细胞工厂，这个细胞工厂就是未来工业化应用的“种子”，后续的发酵和提取是工业化的生产过程。菌种还会持续的迭代，保持企业的竞争力。图29：菌株理性工程化的试错流程资料来源：《微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制》（著作权属于袁姚梦，邢新会，张翀），东兴证券研究所医药行业研究p38东方财智兴盛之源菌种：成果保护是产业持续发展的保障作为研究成果的体现，也是工业化经济效益转化的载体，专利的保护对构建竞争壁垒非常重要。传统发酵产业由于菌种来自诱变和工人筛选，专利保护存在一定难度，而合成生物学来自基因工程工具的精准应用，改造后的工业酶序列清晰，构建的菌种序列明确，受专利保护。从近年来中国申请的合成生物学专利来看，技术和应用均有布局，尤其是下游应用端。资料来源：《合成生物学专利态势分析》（著作权属于吴晓燕丁陈君陈方郑颖宋琪），东兴证券研究所图30：合成生物学专利数、专利申请数以及来源国分析医药行业研究p39东方财智兴盛之源工业酶：生物转化以制备催化酶为生产工具在药物合成反应中，生物合成往往只需参加其中一部分反应，实际上该反应只需获得特定催化酶即可完成，因此应用的需要其实主要是制备催化酶，并非都需要完整的细胞工厂参与全程。生物制备催化酶，分离提取进行固定化，并用于生物转化，再通过其他合成方式组合获得目标产物。资料来源：《生物转化技术在中药和天然药物开发中的应用进展》（著作权属于程思佳，李顺祥），东兴证券研究所表11：生物转化的主要反应类型反应类型内容氧化反应①羟基化反应；②醇基氧化；③c-c键裂开；④环氧化反应；⑤过氧化反应还原反应①还原酮→醇；②还原醛→醇；水解反应①糖苷水解；②酯化反应；③蛋白质水解缩合反应①糖基化；②乙酰化；③酚醚的生成医药行业研究p40东方财智兴盛之源发酵工艺：成果最终的转化过程通过合成生物学构建细胞工厂，获得菌种，在整个目标产物生产中实际只完成了第一步，接下来还需要经过完整的发酵和下游工艺才能获得目标产物。发酵和下游工艺体系对产品质量、成本均有影响，工艺参数在生产放大的过程中仍需要继续优化。图32：经典发酵罐及相关控制参数图31：现代发酵工艺组成资料来源：《新一代发酵工程技术：任务与挑战》（著作权属于周景文，高松，刘延峰，李江华，堵国成，陈坚），东兴证券研究所资料来源：《新一代发酵工程技术：任务与挑战》（著作权属于周景文，高松，刘延峰，李江华，堵国成，陈坚），东兴证券研究所医药行业研究p41东方财智兴盛之源发酵工艺：工艺放大，成本放大发酵工艺放大是产业化必经过程，越是大宗的产品的发酵，级联放大的倍数越高，意味着固定资产和能耗，物料等投入会成倍增加。5~100L50~1000L＞5000L实验室中试工厂图33：发酵工艺流程放大倍数资料来源：《发酵工程》（著作权属于许赣荣，胡鹏刚），东兴证券研究所医药行业研究p42东方财智兴盛之源目录1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化3.多领域应用，产业格局正逐步变化4.2022年中期重点推荐领域5.风险提示医药行业研究p43东方财智兴盛之源合成生物学从研究走向实际应用合成生物学从概念提出，到目前已有20年的发展历程，随着技术落地，应用转化，合成生物学已进入实际的产业应用。资料来源：《合成生物学：开启生命科学“会聚”研究新时代》（著作权属于赵国屏），东兴证券研究所图34：合成生物学应用范围逐步拓展医药行业研究p44东方财智兴盛之源合成生物学的应用拓展从下游产品领域来看，合成生物学的应用已拓展至天然产物合成、生物医药、生物能源、工业等诸多领域。资料来源：《合成生物学及其研究进展》（著作权属于严伟，信丰学，董维亮，周杰，章文明，姜岷），东兴证券研究所图35：合成生物学的应用方向医药行业研究p45东方财智兴盛之源市场建立在终端产品的工业应用之上根据CBInsights分析数据显示，全球合成生物学市场规模2019年为53亿美元，预计到2024年将达189亿美元，年复合增长率为28.8%。合成生物学作为整合的平台，集合DNA合成、基因测序等多项技术，而菌种和发酵工艺并不能直接商业化，最终市场的价值通过发酵获得终端产物实现，合成生物学的市场规模包含了利用整合技术获得终端产品的市场，随着工业化应用的品种范围的拓宽，对传统工艺替代，市场规模有望逐步扩大。资料来源：CBInsights，东兴证券研究所图36：合成生物学市场规模（亿美元）医药行业研究p46东方财智兴盛之源工业应用以产量提升到优于现有工艺为前提合成生物学的目标产物从青蒿素类天然产物拓展至丁二酸等工业化学品，单位产量由小到高。其商业化的价值导向是从成本上具备和现有生产方式更具经济优势。资料来源：《合成生物学及其研究进展》（著作权属于严伟，信丰学，董维亮，周杰，章文明，姜岷），东兴证券研究所表12：合成生物学的相关应用合成生物学应用产物/疾病产量微生物天然产物呋喃香豆素3．6mg/L厦门链霉菌吡喃香豆素3．7mg/L厦门链霉菌虾青素3．7mg/L蓝细菌人参皂苷Rh2300mg/L酿酒酵母番茄红素2.37g/L酿酒酵母角鲨烯11．00g/L酿酒酵母番茄红素0．714g/L毕赤酵母医学领域霍乱弧菌感染大肠杆菌疟疾沙雷氏菌属肿瘤沙门氏菌黑色素瘤大肠杆菌肾衰竭埃希氏菌属、芽孢杆菌属、大肠杆菌乳腺癌噬菌体能源领域丁醇552mg/L大肠杆菌乙醇90．7g/L酿酒酵母丁醇7.61g/L嗜热厌氧杆菌溶剂梭菌脂肪酸4．5g/L大肠杆菌乙醇73g/L酿酒酵母工业化学品富马酸22．4g/L大肠杆菌丁二酸12．51g/L嗜热厌氧杆菌放线杆菌γ－聚谷氨酸32．14g/L解淀粉芽孢杆菌苹果酸201．13g/L黑曲霉琥珀酸134．25g/L曼海姆菌医药行业研究p47东方财智兴盛之源医药产业：酶催化在手性药物开发中显优势近年来上市的小分子新药，基本为非天然的化合物，化学合成占据了主导，同时创新药的附加值高，可以接受较高的成本，但随着新药的手性中心增加，化学合成的收率和成本成为突出问题，也为合成生物学带来了可用之处。通过计算机的辅助设计，DNA合成基因等工具组合，用于催化反应的工具酶得以快速研发制备。西他列汀是默克（MSD）降糖药捷诺维和捷诺达主要成分之一，其化学结构中存在手性位点，其合成方法创新性使用了生物转氨酶反应，对比使用贵金属催化剂的化学反应，不仅转化率大幅提高，反应时间和能耗均大幅缩减。资料来源：BiocatalyticAsymmetricSynthesisofChiralAminesfromKetonesAppliedtoSitagliptinManufacture（著作权属于ChristopherK.Savile,JacobM.Janey,EmilyC.Mundorff,JeffreyC.Moore,SarenaTam,WilliamR.Jarvis,JeffreyC.Colbeck,AnkeKrebber,FredJ.Fleitz,JosBrands,PaulN.Devine,2GjaltW.Huisman,GregoryJ.Hughes），东兴证券研究所图37：西他列汀化学结构及手性位点医药行业研究p48东方财智兴盛之源医药产业：定向设计与进化加速催化酶的研发Savile等，用计算机辅助设计和蛋白质工程技术，在野生型ω-转氨酶的基础上对其进行定向改造，经由底物结构的理性化设计和同源酶模型ATA-117的迭代突变重组，先后对酶的两个大口袋位点进行组合突变定向改造，经11轮定向进化后筛选获得27位点突变的新酶氨基酸序列。2006年默克公司因为此创新的合成工艺获得美国总统合成化学奖，西他列汀及其复方也顺利上市，2012年捷诺维到达峰值41亿美元，而复方捷诺达销售仍在持续攀升。71419243341403939147101417182122051015202530354045200720082009201020112012201320142015捷诺维捷诺达资料来源：Wind，默沙东年报，东兴证券研究所图39：2007-2015年捷诺维和捷诺达销售额资料来源：BiocatalyticAsymmetricSynthesisofChiralAminesfromKetonesAppliedtoSitagliptinManufacture（著作权属于ChristopherK.Savile,JacobM.Janey,EmilyC.Mundorff,JeffreyC.Moore,SarenaTam），东兴证券研究所图38：定向进化技术改造ω-转氨酶医药行业研究p49东方财智兴盛之源医药产业：拓宽生物转化的应用前景Nirmatrelvir是3CL蛋白酶抑制剂，是辉瑞新冠口服药物PAXLOVID的有效成分之一，Nirmatrelvir为拟肽类化学药物，拥有多个手性中心。资料来源：《ThePathtoPaxlovid》（著作权属于BethanyHalford），东兴证券研究所图40：Nirmatrelvir作用于新冠病毒3CL靶点图41：Nirmatrelvir的化学结构及手性位点资料来源：《ThePathtoPaxlovid》（著作权属于BHalford），东兴证券研究所医药行业研究p50东方财智兴盛之源医药产业：拓宽生物转化的应用前景Nirmatrelvir的合成专利路径中，采用其实中间体均包含手性，其原料中间体制备成本也相对较高，也是导致其整体成本偏高的因素，目前PAXLOVID已获得专利池组织授权，开发可以低成本上次关键中间体的催化酶成为研发的热点。资料来源：《ASustainableSynthesisoftheSARS-CoV-2MproInhibitorNirmatrelvir,theActiveIngredientinPaxlovid》（著作权属于JosephR.A.Kincaid,JuanC.Caravez,KarthikS.Iyer,RahulD.Kavthe,NicoFleck,DonaldH.Aue,andBruceH.Lipshutz），东兴证券研究所图42：Nirmatrelvir化学合成路径医药行业研究p51东方财智兴盛之源医药产业：拓宽生物转化的应用前景资料来源：辉瑞制药2022年半年年报，东兴证券研究所图43：辉瑞paxloid销售预测资料来源：MPP官网，东兴证券研究所图44：Paxlovid全球仿制药及原料药授权情况2022H12022Q3预计值2022Q4预计值2022EPaxlovid96亿美元74.4亿美元49.6亿美元220亿美元医药行业研究p52东方财智兴盛之源天然化合物：从简到繁，从易到难天然化合物的制备最重要基础是其本身是天然合成的，自然界中存在相应的催化酶与代谢路径，只是存在于动植物中，而原始的底盘细胞缺少合成路径或者表达量相对较低。合成生物学在天然化合物制造上关键在系统工具组合优化后在收率和产量取得突破，获得更加经济价值的路径。从下游应用来看，生物合成的产物已从最基本初级代谢产物氨基酸，到次级代谢产物，生物胺，萜类，到中高分子量的胶原蛋白和玻尿酸等均已实现突破。资料来源：《植物天然产物合成生物学研究》（著作权属于戴住波王勇周志华李盛英张学礼），东兴证券研究所表13：我国天然产物合成生物制造进展种类天然产物功效改造策略萜类化合物β-胡萝卜素抗氧化，免疫调节，抗癌等通过导入β-胡萝卜素外源合成途径，并进行物质代谢、能量代谢、细胞生理调节优化改造，将其产量提高至2.1g/L番茄红素抗氧化，保护心脑血管，增强免疫力通过物质代谢、能量代谢、细胞生理调节等综合手段协同控制构建人工细胞，优化发酵过程，实现3.52g/L或50.6mg/g(以DCW计)的产量，正在进行产业化应用丹参酮抗氧化，抗菌，抗肿瘤等通过构建含有关键基因CYP76AH1的铁锈醇高产酵母工程菌株，结合次丹参酮二烯合成功能酶以及P450基因，获得可同时生产多类型丹参酮化合物酵母工程菌株齐墩果酸抗菌药对酿酒酵母进行分子改造等提升齐墩果酸的生物合成效率，结合发酵过程优化，最终实现产物浓度(606.9±9.1)mg/L及得率(16.0±0.8)mg/g(以DCW计)，高出之前报道7.6倍甘草次酸抗炎及抗免疫等在酿酒酵母中构建新型甘草次酸合成途径，实现产物甘草次酸浓度(18.9±2.0)mg/L.前体物11-氧代-β-糊精浓度(108.1±4.6)mg/L苯丙素类天麻素神经衰弱及神经衰弱综合征在国际上首次获得以葡萄糖为原料合成天麻素的高产人工细胞，发酵72h，产量可达10g/L，成本低于植物提取的1/200、化学合成的1/2，可替代化学合成红景天苷抗缺氧、抗寒冷、抗病毒等首次创建了红景天苷微生物异源高效合成新途径，以葡萄糖为原料，生产成本是植物提取的1/40、化学合成的1/10，具备了工业化应用潜力灯盏乙素治疗心脑血管疾病理性设计灯盏乙素合成途径，筛选关键基因，以酿酒酵母为底盘细胞构建人工细胞，结合代谢调控、发酵过程优化，产量可达百毫克级，具有较好产业前景丹参素改善心血管疾病症状构建了全新的生物合成途径，后期增强外源途径关键酶与底物的特异性提升丹参素产量，可达7g/L，具有产业化应用前景医药行业研究p53东方财智兴盛之源L-丙氨酸：氨基酸的生物合成L-丙氨酸是组成人体蛋白质的20多种氨基酸之一，在食品领域还可以用作增味剂、防腐剂、保鲜剂，在医药领域可用于药物中间体，在日化领域可用于温和表面活性剂合成。目前，L-丙氨酸的生产方法主要有化学合成法、水解提取法、酶转化法以及微生物发酵法，其中微生物发酵法是近年来合成生物学应用的重要转化成果。图45：L-丙氨酸酶催化法图46：L-丙氨酸生物合成与化学合成路线对比资料来源：《MetabolicengineeringofmicroorganismsforLalanineproduction》（著作权属于PingpingLiu,HongtaoXu,XueliZhang），东兴证券研究所资料来源：《MetabolicengineeringofmicroorganismsforLalanineproduction》（著作权属于PingpingLiu,HongtaoXu,XueliZhang），东兴证券研究所医药行业研究p54东方财智兴盛之源L-丙氨酸：优化代谢路径和催化酶2011年，张学礼通过代谢工程的方法,首次构建出一株能高产L-丙氨酸的菌株CGMCNO.4036，以野生型大肠杆菌为出发菌株，依次敲除甲酸、乙醇、乙酸、富马酸代谢产物合成途径编码基因和丙氨酸消旋酶编码基因，将嗜热脂肪地芽孢杆菌来源的L-丙氨酸脱氢酶基因导入，进行摇瓶和发酵罐发酵得到该高产菌株。利用该菌株发酵生产L-丙氨酸的产量高达115g/L。资料来源：《一种高产L-丙氨酸的XZ-A26菌株及构建方法与应用》（著作权属于张学礼），东兴证券研究所图47：L-丙氨酸工程菌的代谢路径优化医药行业研究p55东方财智兴盛之源L-丙氨酸：优化代谢路径和催化酶表14：华恒生物L-丙氨酸产品毛利率变化表15：L-丙氨酸菌种及收率资料来源：华恒生物招股说明书，东兴证券研究所资料来源：《MetabolicengineeringofmicroorganismsforLalanineproduction》（著作权属于PingpingLiu，HongtaoXu,XueliZhang），东兴证券研究所产品名称2020年1-6月2019年2018年2017年丙氨酸系列产品44.20%45.75%41.51%37.18%其中：L-丙氨酸45.06%46.89%42.74%39.42%OrganismsModifedpropertiesFermentationconditionsTime(H)Alanine(g/l)Yield(g/g)L-alanineopticalpurity(%)E.coliALS929(pTrc99A-alaDE.coliK-12,△pfl,△pps,△aceEF，△poxB，△ldhA，pTrc99a-alaDexpressingtheB.sphaericusalaDTwo-phasefed-batch(aerobiccellgrowthandanaerobicalanineproduction)process4888g/lL-alanine1NotreportedE.coliXZ132E.coliW，△pfl，△ackA，△adhE，△mgsA，△dadX，△ldhA：：alaDfromGeobacillusstearothermophilusMineralmedium，batchfermentationprocess，120g/lglucose48114g/lL-alanine0.95>99C.glutamicum△ldhA△ppc+alaDTransformantofC.glutamicumwithplasmidpCRD500containingthealaDfromLysinibacillussphaericus△ldhA，△ppcOxygendeprivation(aerobiccellgrowth，harvestedandwashedresuspendedandalanineproduced)batch，mineralsaltsmedium3025g/lL-alanine0.74NotreportedC.glutamicum△ldhA△ppc+alaD+gapATransformantofC.glutamicumwithplasmidpCRD501containingthealaDfromLsphaericusandgapA，AldhA，△ppcOxygendeprivation(aerobiccellgrowth，harvestedandwashed，resuspendedandalanineproduced)batch，mineralsaltsmedium1329g/lL-alanine0.86>65.4C.glutamicum△ldhA△ppc△alr+alaD+gapATransformantofC.glutamicumwithplasmidpCRD501containingthealaDfromLsphaericusandgapA△ldhA，△ppc，△alrOxygendeprivation(aerobiccellgrowth，harvestedandwashed，resuspendedandalanineproduced)batch，mineralsaltsmedium，30mMpyruvate3298g/lL-alanine0.83>99.5E.coliB0016-060BCE.coliB0016，△ldhA，△ackA-pta，△pflB，△adhE，△frdA，△dadX：：𝑑𝑡𝑠857-pR-pL-alaD-FRTThermoregulatedprocess，33℃aerobiccellgrowthand42℃oxygen-limitedalanineproduction40120.8g/lL-alanine0.88Notreported医药行业研究p56东方财智兴盛之源L-丙氨酸：合成生物学优势充分显现华恒生物利用合成生物学开发的菌种，不仅实现了L-丙氨酸的高转化率，而且在代谢路径上实现厌氧发酵，其能耗更低，周期短，终端产物的含量更高，更具市场竞争力。表16：L-丙氨酸厌氧发酵法和酶法和有氧发酵法的优势对比资料来源：华恒生物招股说明书，东兴证券研究所项目公司技术同行业其他技术综合比较技术名称厌氧发酵法好氧发酵法酶法环境友好，能耗节约、成本降低工艺步骤①以可再生葡萄糖为原料；②发酵过程无需通入空气；③无二氧化碳排放：④细胞工厂①以可再生葡萄糖为原料；②发酵过程需要通入空气；③有二氧化碳排放；④细胞工厂①以石油基产物为原料；②有二氧化碳排放，1摩尔产物对应生产1摩尔二氧化碳；③生物酶公司技术优势主要体现在：①降低了对不可再生石化资源的依赖；②无需通入空气，简化了生产步骤，节约能源，且减少发酵被污染的风险；③无二氧化碳排放，工艺流程短，环境友好技术指标①发酵周期≤40h②产品含量≥99.0%③转化率≥95%①发酵周期≤48h②产品含量≥98.5%③转化率≥90%①转化率≤67%②产品含量≥99.0%公司技术优势主要体现在：发酵周期短，转化率高，产品质量好医药行业研究p57东方财智兴盛之源L-丙氨酸：下游市场格局演变和应用拓展2019年丙氨酸系列产品全球需求量约5万吨，其中华恒生物一家产产量和销量分别为25,704.47吨、23,721.26吨，处于龙头优势地位。日化领域是L-丙氨酸最主要的应用领域，2019年度日化领域的需求量占L-丙氨酸总需求量约55%，如新一代环保鳌合剂需要添加L-丙氨酸，其市场增速更快，是拉动L-丙氨酸需求主要下游产业。华恒生物凭借产品的绿色合成优势，成为全球MGDA最大生产商巴斯夫的主要合作方，未来有望获得L-丙氨酸市场的主要增量。资料来源：华恒生物招股说明书，东兴证券研究所图48：丙氨酸市场需求量及增速图49：MGDA市场需求量及增速资料来源：中国生物发酵产业协会，东兴证券研究所资料来源：中国生物发酵产业协会，东兴证券研究所图50：MGDA化学结构、生物毒理性简介及与其它整合剂的对比医药行业研究p58东方财智兴盛之源二元胺：以氨基酸为前体构建细胞工厂在生物体内，C3～C5脂肪族二元胺1，3-丙二胺、1，4-丁二胺和1，5-戊二胺的合成均衍生于碱性氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸）的代谢途径，而常见的氨基酸生产宿主谷氨酸棒状杆菌缺乏二元胺的天然合成能力，因此需要构建从基本糖原料出发，经过氨基酸代谢，再合成二元胺的细胞工厂。资料来源：《合成生物技术制备脂肪族二元胺的研究进展》（著作权属于王昕，王静，陈可泉，欧阳平凯），东兴证券研究所资料来源：凯赛生物招股说明书，东兴证券研究所图51：C3～C5脂肪族二元胺的生物合成途径图52：戊二胺生产工艺医药行业研究p59东方财智兴盛之源二元胺：使用功能化元件加速代谢路径优化以在大肠杆菌、谷氨酸棒状杆菌等为底盘生物，利用合成生物学工具，如功能元件的进化和理性设计、调控元件的优化、途径的适配性调控、基因组的修饰和改造等，进一步使得产二元胺人工细胞的性能得到优化。资料来源：《合成生物技术制备脂肪族二元胺的研究进展》（著作权属于王昕，王静，陈可泉，欧阳平凯），东兴证券研究所图53：二元胺合成细胞的优化策略医药行业研究p60东方财智兴盛之源二元胺：多种组合，持续优化选择的底盘宿主不同，改进优化的方案不同，最终的工程菌种的产量和收率也存在差异，相对于化学合成二元胺，生物合成路径的制造成本仍需持续优化，只有真正具备成本优势，生物合成二元胺才打开市场竞争格局。表17：不同宿主合成C3～C5脂肪族二元胺最高水平对比资料来源：《合成生物技术制备脂肪族二元胺的研究进展》（著作权属于王昕，王静，陈可泉，欧阳平凯），东兴证券研究所产品宿主改造策略产量/g.𝑳−𝟏产率/g.𝒈−𝟏1，5-戊二胺大肠杆菌过表达赖氨酸脱羧酶元件cadA12.6过表达dapA基因增强前体赖氨酸合成敲除1，5-戊二胺利用途径基因speE、speG、ygjG和puuA抑制调控元件murE的表达谷氨酸棒状杆菌高强度表达E.coli来源的赖氨酸脱羧酶元件ldeC103.780.303敲除赖氨酸分泌蛋白lysE1，4-丁二胺大肠杆菌敲除产物降解途径基因speE、speG、puuA42.30.26敲除前体鸟氨酸降解途径基因argI敲除全局转录因子rpoS过表达合成途径基因speC、argE、argC、argB、argH、speF和argD过表达1，4-丁二胺分泌蛋白potE下调argF和glnA的表达水平谷氨酸棒状杆菌异源表达E.coli来源的鸟氨酸脱羧酶speC190.16敲除前体鸟氨酸利用途径基因argF和argR精确调控argF的表达水平1.3-丙二胺大肠杆菌表达不动杆菌属来源的dat和ddc组装1.3-丙二胺合成途径13.060.1过表达thrA和lysC突变体增强天冬氨酸半醛合成过表达ppc和aspC增强前体天冬氨酸的合成敲除pfkA增强胞内NADPH的供给医药行业研究p61东方财智兴盛之源二元胺：生物制造突破进口垄断脂肪族二元胺作为基础化学品，在聚酯、聚氨酯、聚酰胺等高分子材料的合成中占有重要地位，而化学合成二元胺的核心技术长期被国外跨国公司垄断，已成为我国高分子材料领域“卡脖子”的重要环节。开发生物制造合成二元胺工艺，实现对化学法替代，可从源头上打破我国高分子材料领域对进口的长期依赖，是实现中国高分子材料破局的重要环节。受制于已二腈进口限制，合成法PA66基本有赖于进口，2018年全球PA66的总产能为282万吨，其中，英威达(48万吨)、杜邦(41.2万吨)、奥升德(53万吨)、巴斯夫(11万吨)，基为外海外企业，占据了市场主导，而国内化学法产能为中国神马集团的PA66产能为14万t，居全球第五。资料来源：《国内尼龙6、尼龙66产业的发展现状》（著作权属于王佳臻，蒯平宇，刘会敏，冯志武），东兴证券研究所图54：PA66和PA6化学合成路径图55：PA66和PA6产能建设情况资料来源：《国内尼龙6、尼龙66产业的发展现状》（著作权属于王佳臻，蒯平宇，刘会敏，冯志武），东兴证券研究所193.5252.7282.5300339.2388.5400450192025.628.631.64348.851.210.41314.217.12125.230.235.8010020030040050060020112012201320142015201620172018其他尼龙产能PA66产能PA6产能医药行业研究p62东方财智兴盛之源二元胺：化学合成与生物合成的长期竞争生物合成产能：凯赛生物：生物基戊二胺，年产能5万吨，生产线位于乌苏材料，已于2021年中期投产；生物基聚酰胺（泰纶、E-2260、E-1273、E-3300、E-6300等），凯赛金乡千吨级生产线已向客户提供产品，年产10万吨生产线位于乌苏材料，已于2021年中期投产。化学合成产能：2019年2月，英威达与上海化工区签署合作备忘录，启动40万吨己二腈生产基地的设计规划，预计投资超过10亿美元，计划于2020年开始建设，2022年投产，为其在上海已经建成的年产21.5万吨的己二胺生产基地和年产15万吨的尼龙66聚合物生产基地提供原料的同时，进一步布局亚太产能。资料来源：凯赛生物招股说明书，东兴证券研究所（注：自用量主要为用于自身试验的部分；产销量=销量/(产量-自用量)）表18：凯赛生物生物基聚酰胺产能和产量情况（单位：吨）项目2019年1-9月2018年2017年2016年产量62161103379142自用量3862销量11407958747产销率18%73%23%34%医药行业研究p63东方财智兴盛之源烯萜类：延长碳链，走向复杂的有机分子合成单萜及其衍生物是重要的天然产物，且具有多种生物学功能，在食品、饮料、化妆品和医药工业中有广泛应用。从动植物中提取获得，存在供应和成本问题，如鲨鱼鱼肝中提取角鲨烯，原料供应就是严重的问题。目前已有利用合成生物学工具制备合成萜烯类产物，如法尼烯、角鲨烯、人参皂苷等。图56：微生物单萜及其衍生物的生物合成途径资料来源：《代谢工程改造微生物合成单萜芳香产品的研究进展》（著作权属于朱坤，孔婧，荣兰新，刘士琦，肖冬光，于爱群），东兴证券研究所医药行业研究p64东方财智兴盛之源烯萜类：酵母作为底盘生物的可延伸性酵母是真核生物，以酵母作为底盘生物合成萜类等复杂分子具有更好的延伸优势。目前烯萜类化合物主要依靠提取法，对于非人工种植/养殖的来源，天然供给存在资源不足，例如从甘草中提取甘草酸等药用成分，目前国内自然保护已经制约甘草的采摘，仅靠进口维持供给。生物合成不一定具有短期成本优势，长期来看凭借可再生的优势将逐步替代提取法。图57：酵母的代谢路径和下游可延伸的路径资料来源：《合成生物学及其研究进展》（著作权属于严伟，信丰学，董维亮，周杰，章文明，姜岷），东兴证券研究所医药行业研究p65东方财智兴盛之源角鲨烯：生物合成解决供应瓶颈角鲨烯是由6个非共轭双键构成的类异戊二烯烃类化合物，因其最初来源于鲨鱼的肝脏，故而称为角鲨烯。角鲨烯具有较强的抗氧化活性，可以保护机体皮脂免受紫外线引起的过氧化反应，在化妆品领域作为润肤剂使用，同时在食品保健品和医药领域均有应用。表19：化妆品常用脂质成分比例及功能资料来源：《Advancementsinthemaintenanceofskinbarrier/skinlipidcompositionandtheinvolvementofmetabolicenzymes》（著作权属于Cui,Le，Jia,Yan，Cheng,Zhi-Wei，Gao,Ying，Zhang,Gao-Lei，Li,Jing-Yi，He,Cong-Fen），东兴证券研究所资料来源：《Advancementsinthemaintenanceofskinbarrier/skinlipidcompositionandtheinvolvementofmetabolicenzymes》（著作权属于Cui,Le，Jia,Yan，Cheng,Zhi-Wei，Gao,Ying，Zhang,Gao-Lei，Li,Jing-Yi，He,Cong-Fen），东兴证券研究所图58：角鲨烯结构图Lipidtypew%(massfraction%)FunctionsandrolesSebaceouslipidsExtracellularlipidsTG41.016.5StoreandprovideenergyWaxester25.0MoisturizingandbarrierfunctionFFAs16.410.0-15.0Maintainmoisturepermeabityoftheskinsurface，maintainfunctionalmetabolismandbarrierfunctionoftheskin；antibacterialeffects；modulationofbiochemicalactivity，migration，andresponsesofcellstostimuli；involvementintheimmuneresponseSqualene12.0Preservemoisture；barrierfunctionCholesterylester2.124.0Maintainmoisturepermeabtyoftheskinsurface，maintainfunctionalmetabolismandbarrierfunctionofskinCHOL1.4CERs40.0-50.0Skinprotection，moisturization，andmoisture-preservingfunctionsPhospholipids30.0Maintainmetabolism，basalmetabolism，andbalancedhormonesecretion；activatecellsboostimmunity，andregenerativecapacity，modulatebiomembraneformation医药行业研究p66东方财智兴盛之源角鲨烯：生物合成已具备工业化生产条件角鲨烯单位附加值高，目前以大肠杆菌为底盘生物，构建的角鲨烯的细胞工厂，已经具备工业化的条件。表20：利用不同底盘生物构建的角鲨烯的表达水平资料来源：《AdvancesinBiochemistryandMicrobialProductionofSqualeneandItsDerivatives》（著作权属于GPGhimire，NHThuan，NKoirala，JKSohng），东兴证券研究所NoStrainsYieldofsqualene1Pseudozymasp.JCC207340.52mg/l2Schizochytriummangrovei1.31mg/l3Aurantiochytriumsp.BR-MP4-A10.57mg/gdriedcell4Aurantiochytriumsp.18W-13a900.00mg/l5Aurantiochytriumsp.6940.00mg/l6AurantiochytriummangroveiFB321.2g/l7Klyueromycelactis600.00𝜇g/109cells8Rubritaleasqualenifacienssp.nov.15.00mg/gdriedcell9SaccharomycescerevisiaeAM635.20mg/gdriedcell10S.cerevisiaeYUG37-ERG118.0±4.18mg/l11Torulasporadelbrueckii237.25𝜇g/g12Chlamydomonassp1.1𝜇g/mgcelldryweight13E.coli230.00mg/114E.coli11.80mg/l医药行业研究p67东方财智兴盛之源角鲨烯：复杂代谢路径的构建角鲨烯的生物合成路径有MVA和MEP两条路径，选择底盘生物不同而有差异，但都需要经过IPP，最终合成到角鲨烯。无论MVA还是MEP，角鲨烯的生物合成需要导入多个外部基因，而且合成路径较长，限速步骤多，优化需要经历较长时间。图59：MVA途径和MEP途径合成角鲨烯资料来源：《AdvancesinBiochemistryandMicrobialProductionofSqualeneandItsDerivatives》（著作权属于GPGhimire，NHThuan，NKoirala，JKSohng），东兴证券研究所医药行业研究p68东方财智兴盛之源角鲨烯：Amyris主导角鲨烯的生物合成根据QYResearch预测，2022年角鲨烯的市场预计约1.43亿美元，到2027年达到1.98亿美元，年复合增速6.8%。化妆品市场是其主要下游市场，也是目前增长的主要方向。鲨鱼源角鲨烷的产量越来越少，目前市场估计不足1000吨。当前市场主要供应商是Amyris特有技术蔗糖发酵的角鲨烷。橄榄提取的角鲨烷的供应也有限，产量不足2000吨。而合成角鲨烷占据31.01%的市场份额。图60：全球角鲨烷（烯）市场销售额及增长率（2016-2027）（单位：百万美元）资料来源：QYResearch，东兴证券研究所89.75107.55108.14122.48136.91193.31221.66259.92292.93318.02350.14378.1119.84%0.55%13.26%11.78%41.20%14.66%17.26%12.70%8.56%10.10%7.99%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%050100150200250300350400201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E销售额增长率医药行业研究p69东方财智兴盛之源稀有人参皂苷：稀有产物实现从贵到廉人参皂苷（Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf和Rg1）是我国传统中药人参的主要活性物质，人参皂苷经过转化后的次级代谢产物具有更强的生物活性，这种次级代谢产物（F1、F2、Rg3、Rh1、Rh2、Rh3、CY、CM和CK）称之为稀有人参皂苷。稀有人参皂苷具有更好的生物活性，也更利于身体吸收，具有镇静催眠、促进细胞分化增殖、抗肿瘤、降血糖、提升免疫力等作用。资料来源：《人参皂苷的生物法制备及研究进展》（著作权属于赵璐，夏玲珍，储建林，何冰芳），东兴证券研究所资料来源：《Highlyefficientproductionofdiverserareusingcombinatorialbiotechnology》（著作权属于曹领改，吴昊，王宇，薛哲勇），东兴证券研究所图61：稀有人参皂苷的来源及其医学价值图62：稀有人参皂苷的分类医药行业研究p70东方财智兴盛之源稀有人参皂苷：生物制造实现由稀到多稀有人参皂苷结构复杂且在人参中含量极低，目前主要靠化学转化人参皂苷或生物合成来获得，由于化学方法条件严格、工艺设备要求较高、存在环境污染负荷，生物法合成稀有人参皂苷成为更好的选择。生物合成稀有人参皂苷有两个思路:一是生物转化法，利用糖苷酶水解天然皂苷的C3、C6、C20位的糖基形成对应类型的稀有人参皂苷，包括酶转化和生物转化酶转化中所用的糖苷酶也来源于生物;另一种是生物异源合成法，借助合成生物学技术从头合成稀有人参皂苷。资料来源：《生物合成稀有人参皂苷的研究进展》（著作权属于李冰张传波宋凯卢文玉），东兴证券研究所资料来源：《StudyonTransformationofGinsenosidesinDifferentMethods》（著作权属于Meng-mengZheng,Fang-xueXu,Yu-juanLi,Xiao-zhiXi,Xiao-weiCui,Chun-chaoHan,andXue-lanZhang），东兴证券研究所图63：稀有人参皂苷的生物学合成路径图64：稀有人参皂苷的合成方式医药行业研究p71东方财智兴盛之源稀有人参皂苷：生物制造实现从贵到廉以大肠杆菌作为底盘生物，稀有人参皂苷的全发酵合成一直存在，生物合成步骤多，收率低的问题。巨子生物经过多年探索，成果实现了Rk3、Rh4、Rk1、Rg5及CK五种高纯度稀有人参皂苷的百公斤级规模化生产，其远超提取等其他商用来源，并达到大规模生产的认定规模。2020年5月，陕西省化工学会组织专家组对“稀有人参皂苷的生物制造及其应用”项目进行鉴定，以张生勇院士等组成的专家组认为，该技术达到国际领先水平。资料来源：《Biotransformationofginsenosidesbyhydrolyzingthesugarmoietiesofginsenosidesusingmicrobialglycosidases》（著作权属于CSPark，MHYoo，KHNoh，DKOh），东兴证券研究所资料来源：《BiotransformationofGinsenosides》（著作权属于FengxieJin,HongshanYu,YaoyaoFu），东兴证券研究所图65：稀有人参皂苷合成路径表22：人参皂苷及其相关合成酶表21：利用不同底盘生物构建的角鲨烯的表达水平资料来源：《生物合成稀有人参皂苷的研究进展》（著作权属于李冰张传波宋凯卢文玉），东兴证券研究所EnzymetypeEnzymesourceHydrolyzingmainglycosidepositioninginsenosideHydrolyzingmainglycosideGinsenosidasetypeIMicroorganism3-O-(Carbon)-glycoside20-O-(Carbon)-glycosideGlc，Ara，XylGinsenosidasetypeIIMicroorganism20-O-(Carbon)-glycosideGlc，Ara，XylGinsenosidasetypeIIIMicroorganism3-O-(Carbon)-glycosideGlcGinsenosidasetypeIVMicroorganism6-O-(Carbon)-glycosideRha，Glc,Xyl医药行业研究p72东方财智兴盛之源稀有人参皂苷：从原料延伸至终端消费品稀有人参皂苷作为原料实现商业化生产，才有下游保健品，功能食品的发展空间，一方面保健品的终端定价，需要原料生产成本足够低，能为营销投入预留足够的毛利润。另一方面，供应充足，原料稳定，足以持续供应足够大的市场。在解决了稀有人参皂苷的生物合成之后，巨子生物将产业链延伸到下游的功能食品的推广，推出参苷胶囊。自上市以来，参苷胶囊受到越来越多的消费者追捧，202145.4%。图66：提取类人参皂苷RH2市场定价表23：参苷（全生物发酵稀有人参皂苷）零售定价资料来源：巨子生物招股书，东兴证券研究所资料来源：金石亚药官网，东兴证券研究所年份分类产品单位价格（人民币）参苷2016年功能性食品人参皂苷类功能性食品品牌1570元医药行业研究p73东方财智兴盛之源稀有人参皂苷：新品市场决定长期空间合成生物学解决了稀有人参皂苷的原料生产问题，但是潜力市场有多大，本质还是需要看下游保健品和功能食品的推广。中国是人参类产品的消费大国，人参作为药食同源的中药材，已经推广多年，稀有人参皂苷切入市场也同样面临其他人参制品的市场竞争。根据弗若斯特沙利文的预测，中国稀有人参皂苷技术的功能性食品的销售额从2017年的人民币405.9年的人民币645.4百万元，复合年增长率为12.3%，并预计将以更高的复合年增长率16.1%进一步增至2027年的人民币1,561.4百万元。资料来源：金石亚药官网，东兴证券研究所图67：人参皂苷RH2（提取法）生产过程图68：2017-2027年中国基于稀有人参皂苷技术的功能性食品市场规模（百万元）资料来源：弗若斯特沙利文，东兴证券研究所405.9460.3517.8545.4645.4739856.9992.91148.71306.71561.4020040060080010001200140016001800201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E医药行业研究p74东方财智兴盛之源重组胶原蛋白：合成生物学应用于大分子合成胶原蛋白是一种生物大分子，其三维螺旋结构为人体提供结构支持以及调控局部的生物响应。有别于小分子化合物，重组胶原蛋白作为具备空间三维机构的大分子，存在空间构型多，免疫原性和功能性差异等问题，从前期的序列设计，到中期的发酵合成，到后期的分离提取都需要考虑对生产工艺对结构和功能的影响。资料来源：锦波生物招股书，东兴证券研究所图69：胶原蛋白三维结构对功能的影响医药行业研究p75东方财智兴盛之源重组胶原蛋白：合成生物学的应用流程重组胶原蛋白众多构型中，构型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ已实现生物合成表达，以大肠杆菌和毕赤酵母为底盘细胞构建的表达系统具有生长周期短、生产成本低的优势。资料来源：巨子生物招股书，东兴证券研究所图70：重组胶原蛋白生产流程医药行业研究p76东方财智兴盛之源重组胶原蛋白：与天然胶原蛋白的竞争与自然提取法的胶原蛋白相比，重组胶原蛋白相比具有组分单一、过程可控、生产周期短、产物可控、无病毒隐患等优势。资料来源：《重组胶原蛋白的绿色生物制造及其应用》（著作权属于李阳，朱晨辉，范代娣），东兴证券研究所表24：天然胶原蛋白与重组类人胶原蛋白的对比项目天然胶原蛋白重组类人胶原蛋白与人体亲和性异体胶原、弱人体亲和性同质胶原、高人体亲和性生产工艺化学提取、可控性差基因工程、品质可控安全性易携带动物病毒(疯牛病等)酵母发酵无病毒致敏性异源蛋白、易过敏同质蛋白、不易过敏生物活性无胶原空间结构、无生物活性有胶原空间结构、保留生物活性纯度混合胶原，成分复杂单一胶原，成分固定，纯度达95%保湿性弱高医药行业研究p77东方财智兴盛之源重组胶原蛋白：下游拓展影响市场格局胶原蛋白具有良好的生物活性、生物相容性以及生物降解性，在医疗和化妆品领域都有着广泛的应用。在医美和化妆品产业链上，胶原蛋白的附加值主要是终端产品，如面膜等化妆品，国内重组胶原蛋白生产企业也将产业链延伸至消费端。长期来看，重组胶原蛋白更具备持续迭代优化的空间，提供更多消费选择，获得更大的市场增量。图71：2019年我国贴片式医用皮肤修复敷料市场主要品牌市场份额情况（按销售额计算）资料来源：《我国修护类面膜市场研究报告》（著作权属于著作权属于标点医药），东兴证券研究所图72：2019年7月-2020年6月淘宝天猫平台“修复”贴片面膜品牌销售额TOP15的市场份额资料来源：《我国医用皮肤修复敷料市场研究报告》（著作权属于标点医药），东兴证券研究所图73：2017-2027年（预计）中国胶原蛋白产品市场技术路径市场规模细分（按零售额计）（单位：十亿人民币）资料来源：弗若斯特沙利文，东兴证券研究所37%8%8%5%4%4%2%32%敷尔佳创福康可复美荣晟芙清/芙芙绽妍可孚其他8.21012.41417.921.226.633.241.451.765.51.52.54.46.410.818.527.138.754.776.9108.315.9%20.2%26.3%31.4%37.7%46.6%50.4%53.8%56.9%59.8%62.3%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%020406080100120140160180200201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E重组胶原蛋白动物源性胶原蛋白重组胶原蛋白的渗透率医药行业研究p78东方财智兴盛之源合成生物学：长期重塑农业与能源产业模式合成生物学通过对植物基因定向设计，可以改变原有合成代谢通路，提高理想产物的产量，还可以通过植物微生物组工程从而减少肥料使用，做到绿色农业。图74：合成生物学对未来农业和营养的影响资料来源：《Theimpactofsyntheticbiologyforfutureagricultureandnutrition》（著作权属于MSRoell，MDZurbriggen），东兴证券研究所医药行业研究p79东方财智兴盛之源目录1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化3.多领域应用，产业格局正逐步变化4.投资新热点，关注突破超越时点5.风险提示医药行业研究p80东方财智兴盛之源合成生物学的产业链投资树合成生物学是一个整合的平台，其直接输出的载体是菌种、催化酶和工艺，经过下游的应用于具体的场景获得最终产物，实现最终的价值。化工品，中间体，添加剂还需要往更具应用延伸，最终端才实现最大的价值。同时，合成生物学所使用的部分工具，已经实现公共化服务，如基因测序和DNA合成等，工具层也构成一个独立的体系。图75：合成生物学产业链资料来源：Svnbiobeta，东兴证券研究所医药行业研究p81东方财智兴盛之源合成生物成投资热点合成生物学的产业前景也被一二级市场所认同，风险投资持续加码合成生物学领域，包括技术和应用的全产业链。图76：合成生物学相关投资资料来源：Svnbiobeta，东兴证券研究所医药行业研究p82东方财智兴盛之源合成生物投资数量和规模剧增随着更多合成生物学的成果转化，合成生物学逐步成为全球投资的热点，尤其是2020-2021年合成生物的融资数量和规模大幅的增长。图77：2009-2021年全球合成生物学领域初创企业融资金额资料来源：Svnbiobeta，东兴证券研究所图78：2009-2021年全球合成生物学领域融资笔数与单笔融资额资料来源：Svnbiobeta，东兴证券研究所医药行业研究p83东方财智兴盛之源目标产物下游差异影响价值的实现合成生物学的下游终端产物各异，包括基础的化工原料，也包括重组胶原蛋白等，产品不同其发展逻辑差异，越往上游产品，其成本边际越突出，更注重经济上的代替，如L-丙氨酸等基础产品，新的生物制造工艺不仅具备量产的条件，而且必须比传统的工艺包括更低的成本，更高的质量。成本替代的逻辑还必须具备规模效应，往往达到千吨甚至万吨级别。生物制造还具有低能耗，绿色环保等优势，综合考虑替代化学合成是大趋势，但目前支持绿色制造的市场溢价并不具备，生物合成也需要和化学合成，动植物提取等方法直接进行成本竞争。化工品属性消费品属性医药品属性图79：合成生物学下游不同产品属性资料来源：凯赛生物公告，华熙生物公告，东兴证券研究所医药行业研究p84东方财智兴盛之源收获在边际超越的关键时刻合成生物学的最终价值兑现在下游的产品，其应用实现了各类产物从无到有，有稀到多，从贵到廉的突破，从简单的基础代谢产品如氨基酸等，到复杂的次级代谢产品，如人参皂苷，到具有空间构型的大分子，如重组胶原蛋白等，合成生物学的成果一步步重塑下游的产业格局。我们认为合成生物学不仅仅是理论上科学研究，而是最终改变格局，提升效率的超级工具平台。从理论上路径可行到最终具备商业化价值，细胞工厂的优化更是个长期过程，甚至需要积累上十年的时间，但是一旦到达成本或者供应的临界点，格局会快速改变，并带来巨大的商业机遇。对合成生物学投资机遇的把握，我们认为要落实在改变下游目标产品竞争格局改变前关键时点，在成本上，质量上超越传统生产方法的突破时刻。目标产物化学合成天然提取催化合成生物合成成本边际的超越原料限制的超越环节保护的超越资源保护的超越质量水平的超越医药行业研究p85东方财智兴盛之源关注其技术迭代和产品延伸能力合成生物学通过DTSL实现产品的持续优化，技术先进者持续巩固优势，市场份额扩大。另一方面，相同或者相似代谢路径的目标产物，具有非常好的可延伸性。如华恒生物在解决L-丙氨酸之后，如L-缬氨酸也可以一同合作拓展。图80：华恒生物技术不断发展资料来源：华恒生物年报，东兴证券研究所医药行业研究p86东方财智兴盛之源相同相似路径的生产经验可累积延伸代谢路径越长，产物合成的难度越大。相同或者相似代谢路径的目标产物，如L-丙氨酸和L-缬氨酸，不仅可以共线一套底盘细胞，而且代谢调控的经验可以共享。对于天然产物，法尼烯和角鲨烯是众多萜烯类合成的中间体，如果法尼烯和角鲨烯能能有效实现产量上的突破，则下游产品的量产则更容易实现。资料来源：《L-缬氨酸代谢工程研究进展》（著作权属于苏跃稳，张昕，王健），东兴证券研究所图81：L-丙氨酸和L-缬氨酸合成路径医药行业研究p87东方财智兴盛之源合成生物学：传统发酵产业升级方向中国是的生物发酵产业大国，出口量过五百万吨，但主要是传统的低附加值的产品，属于高污染，高耗能的产业。品种范围受制于自然界微生物的天然产物范围。合成生物学为传统发酵提供了更多产品选择的可能。资料来源：《我国生物发酵产业现状分析与发展策略》（著作权属于卢涛，石维忱），东兴证券研究所表25：2010-2017年生物发酵产业产品出口量及年增长率20102011201220132014201520162017出口量/万吨264286299328333344408501.6年增长率/%8.34.59.71.53.318.622.9医药行业研究p88东方财智兴盛之源发酵企业转型生物合成企业生物合成的前景也吸引国内一批传统发酵的企业转型，技术上主要是菌种缺乏，具备实力的企业选择自主构建平台，具备持续迭代更新的能力，如金城医药已经从过去依靠谷胱甘肽生产到目前扩展至烟碱和虾青素的合成生物表达。部分企业选择和高校合作，引入新技术。表26：合成生物学重要专利申请人资料来源：《合成生物学专利态势分析》（著作权属于卢涛，吴晓燕），东兴证券研究所来源国基础知识类(项)使能技术类(项)应用类(项)中国江南大学(95)，天津大学(16)，上海交通大学(15)，中国科学院青岛生物能源与过程研究所(13)，浙江大学(13)上海交通大学(14)，无锡中德美联生物技术公司(14)，青岛博睿林新材料公司(12)，清华大学(12)，北京化工大学(11)江南大学(359)，天津科技大学(108)，南京工业大学(103)，浙江工业大学(99)，浙江大学(97)美国Dharmacon公司(143)，Scripps研究所(95)，加州大学(56)，麻省理工学院(49)，哈佛大学(46)哈佛大学(46)，LifeTechnologies公司(41)，加州大学(36)，麻省理工学院(24)，AdvancedLiquidLogic公司(22)加州大学(36)，UTBATTELLE公司(29)，马萨诸塞大学(15)，哈佛大学(13)，陶氏杜邦公司(13)韩国韩国生物科学和生物技术研究所(10)，韩国科学技术研究院(8)FNP公司(12)，HYUNIL生物公司(12)韩国科学技术研究院(23)，韩国生物科学和生物技术研究所(18)，庆北国立大学(11)，三星集团(10)日本东曹株式会社(15)，宝酒造株式会社(12)味之素株式会社(26)，三井公司(20)，日本KANECA公司(19)，三菱公司(19)德国巴斯夫公司(9)，罗氏公司(9)赢创工业(11)英国英国LORANTIS公司(9)印度印度科学与工业研究理事会(22)医药行业研究p89东方财智兴盛之源具有下游拓展能力实现价值的最大化从玻尿酸、重组胶原蛋白的价值链分布来看，其终端零售价格往往是原料的数十倍，如果企业只是解决了生产问题，作为原料的供应商，其获得商业价值有限，因此企业普遍主动向下游延伸，获得更高的价值。而下游的关键突破在于产品的认证注册和品牌销售。对此类公司的价值把握，我们认为更接近消费类公司，优先选择研发和销售都具有优势的企业，即产品端，可以持续开发注册新产品，同时销售端，能够组织销售，带动品牌提升。产品注册开发能力品牌销售组织能力合成生物学产品研发开发支持专利保护支持生产制造能力成本优势持图82：合成生物学公司关键分析角度资料来源：东兴证券研究所医药行业研究p90东方财智兴盛之源酶催化——时间效率上的追赶酶催化虽然相较于化学合成更具经济性，但用于新药的研发，底物往往是新化合物，必先开发与之匹配的催化酶，因此定点进化和生物信息工具的快速使用成为企业的核心竞争力。目前开发利用酶催化合成应用于制药领域主要两类企业，一类是CDMO企业，如凯莱英等，其业务主要是化学合成为主，酶催化作为补充，另一类为奕柯莱等专注于合成生物学工艺研发的企业。表27：奕柯莱在医药领域布局的应用资料来源：奕柯莱招股说明书，东兴证券研究所医药行业研究p91东方财智兴盛之源投资建议推荐标的合成生物学应用领域多样，投资逻辑因下游而已，建议结合下游目标产品的属性进行判断：①选择大市场，高壁垒，高毛利品种，如重组胶原蛋白等面向消费市场的品种合成生物学实现了市场从无到有，从贵到廉的突破，供给创造市场，合成生物学产品可以凭借功能和效果取得差异化优势，部分原料生产企业逐渐向价值量更高的下游延伸，华东医药和华熙生物将受益；②选择大市场，格局已进入生物合成替代化学合成的品种，此类品种虽然要取得成本或者供应量上的优势，但是一旦到达替代临界点，格局会迅速变化，同时先发企业在产物下游或相同代谢路径的具有积累的先发优势，形成竞争壁垒，推荐关注金城医药，华恒生物、凯赛生物等将受益；③合成生物学的成果转化也需要经过发酵和下游工艺，对于已有产能基础的企业，转型改造的成本相对较低，而且具有后端生产放大的经验，科伦药业，星湖科技，新诺威等将受益。医药行业研究p92东方财智兴盛之源目录1.合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代2.整合生物技术，元件工程化，系统集成化3.多领域应用，产业格局正逐步变化4.投资新热点，关注突破超越时点5.风险提示医药行业研究p93东方财智兴盛之源风险提示风险提示：合成生物学新产品工艺放大落地的不确定性；企业开发的菌种和工艺被侵权的风险；各行业相关风险等。医药行业研究p94东方财智兴盛之源分析师简介胡博新药学专业，10年证券行业医药研究经验，曾在医药新财富团队担任核心成员。对原料药、医疗器械、血液制品行业有长期跟踪经验。研究助理简介林志臻对外经济贸易大学金融硕士，2021年7月加入东兴证券。医药行业研究p95东方财智兴盛之源分析师承诺负责本研究报告全部或部分内容的每一位证券分析师，在此申明，本报告的观点、逻辑和论据均为分析师本人研究成果，引用的相关信息和文字均已注明出处。本报告依据公开的信息来源，力求清晰、准确地反映分析师本人的研究观点。本人薪酬的任何部分过去不曾与、现在不与，未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关。风险提示本证券研究报告所载的信息、观点、结论等内容仅供投资者决策参考。在任何情况下，本公司证券研究报告均不构成对任何机构和个人的投资建议，市场有风险，投资者在决定投资前，务必要审慎。投资者应自主作出投资决策，自行承担投资风险。医药行业研究p96东方财智兴盛之源免责声明本研究报告由东兴证券股份有限公司研究所撰写，东兴证券股份有限公司是具有合法证券投资咨询业务资格的机构。本研究报告中所引用信息均来源于公开资料，我公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。我们已力求报告内容的客观、公正，但文中的观点、结论和建议仅供参考，报告中的信息或意见并不构成所述证券的买卖出价或征价，投资者据此做出的任何投资决策与本公司和作者无关。我公司及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券头寸并进行交易，也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行、财务顾问或者金融产品等相关服务。本报告版权仅为我公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用、刊发，需注明出处为东兴证券研究所，且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节和修改。本研究报告仅供东兴证券股份有限公司客户和经本公司授权刊载机构的客户使用，未经授权私自刊载研究报告的机构以及其阅读和使用者应慎重使用报告、防止被误导，本公司不承担由于非授权机构私自刊发和非授权客户使用该报告所产生的相关风险和责任。医药行业研究p97东方财智兴盛之源行业评级体系公司投资评级（A股市场基准为沪深300指数，香港市场基准为恒生指数，美国市场基准为标普500指数）：以报告日后的6个月内，公司股价相对于同期市场基准指数的表现为标准定义：强烈推荐：相对强于市场基准指数收益率15％以上；推荐：相对强于市场基准指数收益率5％～15％之间；中性：相对于市场基准指数收益率介于-5％～+5％之间；回避：相对弱于市场基准指数收益率5％以上。行业投资评级（A股市场基准为沪深300指数，香港市场基准为恒生指数，美国市场基准为标普500指数）：以报告日后的6个月内，行业指数相对于同期市场基准指数的表现为标准定义：看好：相对强于市场基准指数收益率5％以上；中性：相对于市场基准指数收益率介于-5％～+5％之间；看淡：相对弱于市场基准指数收益率5％以上。医药行业研究p98东方财智兴盛之源谢谢大家欢迎交流